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  ACTUALITES
 
  MALADIES AUTO-IMMUNES (MAI) ET AUTO-INFLAMMATOIRES
   
 
 
   
 
  • • 04 octobre 2017

    1ère journée MATHEC,
    Hôpital Saint-Louis, Paris, France



    • 06 Octobre 2017

    1ère Journée du Centre de Référence Maladies Auto-immunes et Systémiques Rares, à l’hôpital COCHIN,
    Paris, France


    • 20 au 21 octobre 2017

    Journée scientifique du GFRS,
    Marseille, France


    • 17 novembre 2017

    4ème journée de la SSc des CRMR Maladies Auto-Immunes Systémiques Rares,
    Université Paris Descarte, Paris, France


    • 15 au 17 février 2018

    5th Systemic sclerosis world congress,
    Bordeaux, France


    • 18 au 31 mars 2018

    44th Annual meeting of the EBMT,
    Lisbonne, Portugal

   
  AGENDA
 
 
 
MAI   Un enjeu majeur   Traitement des MAI   Perspectives
   
 
Les MAI : un enjeu majeur pour la greffe de moelle et la thérapie cellulaire 

Quel rationnel ? Maladies Autoimmunes (MA) et rupture de tolérance

Il n’existe pas un seul modèle d’autoimmunité, mais les différentes Maladies Autoimmunes (MAI) ont en commun d’être caractérisées par une rupture de la tolérance au soi, avec activation anormale du système immunitaire face à une ou des stimulation(s) antigénique(s) plus ou moins persistante(s) car d’origine variable, sur un terrain génétique prédisposé - connu ou non. Cette rupture de tolérance, par défaut d’adaptation du système immunitaire face aux auto-antigènes, est à l’origine d’une réponse immune anormale, avec : activation et prolifération des lymphocytes T et B, des cellules présentatrices d’antigènes, production d’anticorps, différenciation de cellules cytotoxiques, augmentation de l’activité des cellules phagocytaires et des cellules NK, et accroissement de l’hématopoïèse, le tout sous la médiation des cytokines qui participent à la communication entre ces différents types cellulaires. La présence de cellules T auto-réactives chez les individus sains n’entraîne pas le développement de MAI. Par contre, de nombreuses études ces dernières années ont montré l'influence majeure d’une population de cellules « T CD4+ CD25+ régulatrices », comme composante essentielle de la tolérance au soi et dans le contrôle des MAI, des transplantations ou des réactions du greffon contre l'hôte. Les cellules T reg naturelles comprennent des cellules du système immunitaire adaptatif (cellules T CD4+ CD25++ Foxp3+) et inné (cellules NKT). L'induction et le maintien de la tolérance sont médiés par divers sous-ensembles de cellules T régulatrices (Treg), et possiblement par des cellules B avec une fonction régulatrice (Bregs). Des cellules T non engagées peuvent être orientées in vivo vers une fonction de régulation par des protocoles thérapeutiques spécifiques permettant une induction de tolérance. Des cellules Bregs ont été identifiées dans des modèles expérimentaux d'auto-immunité, et, comme pour les Treg, la suppression médiée par les Bregs semble importante dans le maintien de la tolérance périphérique.

La stratégie thérapeutique dans les MAI vise à donc éliminer les lymphocytes T et B, effecteurs et mémoires, au fort potentiel auto-agressif et à les remplacer par des cellules T et B naïves qui vont subir une nouvelle orientation et acquérir une tolérance au soi propre. Le maintien des cellules Treg est essentiel à la préservation de la tolérance périphérique chez le sujet normal, mais leur fonction défectueuse joue un rôle important dans la pathogénie des maladies auto-immunes, qui sont associées à des degrés variables à l’auto-inflammation chronique [1].

La greffe de moelle : un nouveau concept pour le traitement des MAI.


Sur la base des données expérimentales fondatrices [2] [3], constamment reproductibles sur les différents modèles animaux de MAI, et de plusieurs observations cliniques, le transfert passif d’une MAI préexistante d’un donneur atteint à un receveur sain, ou à l’inverse la guérison d’une MAI préexistante par greffe de moelle à partir d’un donneur sain ont pu être démontrés chez l’animal et chez l’homme [4]. Ainsi, l’origine des MAI dépend des Cellules Souches Hématopoïétiques (CSH). Selon les différents modèles de MAI chez l’animal, transposables en clinique humaine, il faut différencier les MAI :

a) à forte composante génétique (ex : Diabète ou Lupus murins), où tous les animaux de la même lignée génétique développeront de manière constante avec une forte prévalence l’affection et

b) les modèles d’immunisation vis-à-vis d’un antigène étranger (Arthrite ou Encéphalomyélite Aigues expérimentales), à rapprocher de la Polyarthrite Rhumatoïde et de la Sclérose en Plaques, où la fréquence de la MAI observée dans la descendance varie selon la nature et l’intensité du stimulus antigénique. Cette distinction est importante dans l'analyse du rôle joué par la moelle osseuse dans la physiopathologie de l'auto-immunité.

Ainsi dans les modèles spontanés de MAI, la prédisposition génétique véhiculée par la CSH se révèle par une anomalie de développement ou de fonctionnement des lymphocytes T ou B ou des cellules présentatrices d'antigène. Il était donc logique de supposer que seule l'allogreffe de moelle pourrait combattre les MAI à forte empreinte génétique. Il n’en fut rien: les greffes syngéniques utilisées comme témoins dans ces expériences permirent d’observer des rémissions durables. Dans les modèles d’immunisation vis-à-vis d'un antigène, la procédure de greffe permet de réaliser une immunosuppression profonde, éradiquant les lymphocytes T auto réactifs pathogènes et lors de la reconstitution du répertoire lymphocytaire T à partir du greffon, s'installe une tolérance, récemment démontrée [5] vis-à-vis de l'antigène immunisant : dans ces modèles, la greffe de moelle syngénique est aussi efficace qu'une greffe allogénique. Ainsi la réalisation d’une intensification thérapeutique suivie de greffe de CSH est devenue une alternative thérapeutique possible pour les MAI.

L’autogreffe de CSH, prélevées à partir de la moelle osseuse (MO) ou du sang périphérique (CSHP), est quotidiennement utilisée pour de nombreuses indications hématologiques et est associée à une mortalité plus faible (< 5%) que la greffe de moelle allogénique (> 15% dans les meilleures indications, y compris en l’absence d’hémopathie maligne sous-jacente).

Les membres de MATHEC ont participé à l’élaboration du premier consensus européen il y a quinze ans sur l’utilisation de la greffe de moelle pour les MAI sévères ou résistantes aux traitements classiques: compte tenu de la mortalité spontanée observée dans les formes sévères de MAI, le risque associé à la réalisation d’intensification thérapeutique avec autogreffe de CSH est alors apparu acceptable, compte tenu du bénéfice attendu sur la survie et pour prévenir la dégradation des fonctions viscérales. Depuis lors, l’expérience clinique développée par les membres de MATHEC en France et au sein de l’European Group of Blood and Marrow Transplantation (EBMT www.ebmt.org), ont permis d’élaborer et de publier les nouvelles recommandations européennes pour la sélection des patients atteints de MAI et la pratique des Greffes de Cellules souches Hématopiétqiues ou l’utilisation d’autres formes de thérapie cellulaire [6] et le suivi immunologique de ces patients selon des procédures adaptées et Françaises pour les traitements par greffe de moelle des différentes MAI, dont l’efficacité est désormais établie ainsi que la possibilité de remettre à zero la réponse immune avec induction d’ une tolérance de novo.


Bibliographie :
   
 
ο Enthesitis: an autoinflammatory lesion linking nail and joint involvement in psoriatic disease.
McGonagle D.
J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009 Sep;23 Suppl 1:9-13. doi: 10.1111/j.1468-3083.2009.03363.x.
   
 
ο The future of stem cell transplantation in autoimmune disease.
Ikehara S.
Clin Rev Allergy Immunol. 2010 Apr;38(2-3):292-7. doi: 10.1007/s12016-009-8159-5.
   
 
ο Stem cell transplantation for autoimmune disorders. Preclinical experiments.
van Bekkum DW.
Best Pract Res Clin Haematol. 2004 Jun;17(2):201-22.
   
 
ο Therapeutic intensification and autologous stem cell transplantation in autoimmune diseases
Marjanovic Z, Gerber I, Toledano C, Hen-Solal J, Damade R, de Saint-Cyr I, Sarrot-Reynauld F, Ilié D, Daneshpouy M, Mounier N, Ruivard M, Tyndall C, Vidal E, Quere I, Durand JM, Constans J, Farge D.
Presse Med. 2005 Feb 26;34(4):311-8.
   
 
ο Treatment of severe autoimmune disease by stem-cell transplantation.
Sykes M, Nikolic B.
Nature. 2005 Jun 2;435(7042):620-7.
   
 
ο Haematopoietic SCT in severe autoimmune diseases: updated guidelines of the European Group for Blood and Marrow Transplantation.
Snowden JA, Saccardi R, Allez M, Ardizzone S, Arnold R, Cervera R, Denton C, Hawkey C, Labopin M, Mancardi G, Martin R, Moore JJ, Passweg J, Peters C, Rabusin M, Rovira M, van Laar JM, Farge D; EBMT Autoimmune Disease Working Party (ADWP); Paediatric Diseases Working Party (PDWP).
Bone Marrow Transplant. 2012 Jun;47(6):770-90. doi: 10.1038/bmt.2011.185.
   
     
  Maladies Auto Immunes et Thérapie Cellulaire maj : 24/10/2016